STA No. 402：整合测试与评估方法在农用化学品慢性毒性与致癌性中的应用案例研究——以示例案例为证（第九评审周期）

内容提要：

本文件由经济合作与发展组织于2024年发布，是整合测试与评估方法（IATA）案例研究项目下的第九评审周期成果。该文件提供了一个系统的框架，用于在不开展传统的终身啮齿类动物慢性毒性和致癌性生物测定（OECD测试指南451、452、453）的情况下，通过证据权重方法（WoE）对农用化学品的慢性毒性和致癌性风险进行评估。

问题背景：常规的啮齿类动物致癌性试验成本高昂、耗时漫长、使用大量动物，且某些结果对人类相关性有限。与此同时，许多导致慢性毒性和致癌性的关键事件或前体效应往往可以在亚慢性研究中被识别。

核心框架（ReCAAP）：该文件提出了一个结构化的WoE评估流程，包括以下步骤：收集目标化合物及结构类似物的理化、毒代动力学、毒理学数据；评估数据可靠性；判断遗传毒性潜力；开展交叉参照分析（基于农药作用模式、化学结构相似性和生物活性相似性）；评估毒性作用模式；分析毒代动力学特征；鉴定靶器官和最敏感效应；在缺乏慢性研究的情况下估算用于慢性风险评估的起点；最终判断是否需要开展长期啮齿类动物试验。

案例验证：文件通过两个详细的示例案例展示了框架的应用。案例一（Saffulenacil）是一种原卟啉原氧化酶抑制剂类除草剂。WoE分析显示，该类化合物均无遗传毒性，亚慢性研究中的关键效应（卟啉症、贫血及继发性肝脾改变）明确，且结构中未出现与同类致肝癌化合物相同的前体病变（如肝坏死）。因此，研究者提出无需开展大鼠和小鼠的慢性/致癌性试验，直接以90天研究中的最敏感NOAEL（10.5 mg/kg/day）作为慢性风险评估的起点。案例二（Spiropidion）是一种乙酰辅酶A羧化酶抑制剂类杀虫剂。WoE分析表明，该物质无遗传毒性，亚慢性研究中的甲状腺效应（滤泡细胞肥大）已被证实通过肝UDP- GT酶诱导的继发性机制产生，该机制在大鼠与人类之间存在显著的定量差异，不具备人类致癌相关性。因此，研究者提出以90天犬研究中的NOAEL（15 mg/kg/day）作为慢性风险评估的起点，无需开展啮齿类动物长期试验。

主要结论与展望：该框架为减少农用化学品监管评估中的动物使用提供了科学可行的路径。文件强调，不确定性分析是WoE评估的关键组成部分，需要清晰识别数据缺口、工具局限性和区域监管差异。未来需要开展更多案例研究，以进一步验证该框架对不同化学类别和不同监管辖区的适用性，最终推动OECD层面形成统一的WoE指南。

STA No. 402：Case Study on the Use of Integrated Approaches for Testing and Assessment (IATA) for Chronic Toxicity and Carcinogenicity of Agrichemicals with Exemplar Case Studies ‑ Ninth Review Cycle (2023).pdf