FDA（2026）：药物开发中应用新途径方法的一般考虑

内容提要：

本文件是美国食品药品监督管理局（FDA）药品评价与研究中心（CDER）于2026年3月发布的行业指南草案，旨在为药品开发人员提供关于新途径方法（NAMs）验证框架的系统性指导，以推动预测毒理学向更精准、更人性化的方向发展，减少对动物试验的依赖。

指南指出，NAMs涵盖复杂体外模型、二维体外模型、化学检测和计算机建模等多种方法。2022年美国国会通过立法，明确允许使用非动物替代方法支持新药临床试验申请和生物类似药许可申请。在此基础上，FDA进一步制定了本指南，以促进NAMs在药品开发和监管申报中的广泛整合。

指南的核心围绕验证过程的四个关键要素展开：

1. 使用场景（COU）：必须清晰定义NAMs的监管目的和预期用途，明确其要解决的数据缺口和药物开发目标。典型COU包括：支持临床试验中的患者监测程度、辅助剂量选择、解释动物或人体中观察到的不良事件的机制、论证无需使用某动物物种的原因，以及支持证据权重分析等。

2. 人体生物学相关性：需充分证明NAMs能可靠评估相关毒理学发现，并阐明其生物学机制与人体临床试验结局之间的关联。例如，用于肝毒性评估的模型应包含肝细胞、星状细胞和库普弗细胞等关键细胞类型，并具备白蛋白分泌和代谢能力等功能特征。

3. 技术表征：参照OECD《良好体外方法实践指南》，要求详细描述试验方法细节（剂量、频率、检测仪器）、统计分析方法、预测性能指标（灵敏度、特异度）、细胞来源与特征、参考化合物的选择及其合理性。对于器官芯片等平台，还需评估基质特性、流体力学、测试物与平台的相互作用等因素。

4. 适用性（Fit-for-Purpose）：即使NAMs尚未完成全面验证，只要其针对特定使用情境是“适用”的，且能在现有知识背景下结合证据权重提供有价值的毒理学信息，FDA仍可予以考虑。但一般而言，验证仍是建立NAMs数据可靠性的关键。

指南强调，FDA已接受多项NAMs替代动物试验，例如利用重建人表皮模型预测皮肤致敏风险以替代小鼠局部淋巴结试验。FDA鼓励申办方在不确定性时主动与审评部门沟通，并指出早期沟通应聚焦于适应症、疾病、器官和终点特异性考量。该指南与FDA同期发布的《减少临床前安全性研究中动物试验路线图》保持一致，共同推动药品开发的科学转型。

FDA（2026）- General Considerations for the Use of New Approach Methodologies in Drug Development Guidance for Industry.pdf