FDA（2025）：单克隆抗体：精简非临床安全性研究行业指南（草案）

内容提要：

本文件是美国食品药品监督管理局（FDA）药品评价与研究中心（CDER）于2025年12月发布的行业指南草案，旨在为单特异性单克隆抗体的非临床安全性评估提供简化路径，在确保患者安全的同时，减少不必要的动物使用，特别是非人灵长类动物，践行“3R”原则（替代、减少、优化）。

核心简化建议

指南明确提出，对于单特异性抗体，通常不需要进行超过3个月的非啮齿类动物（如NHP）慢性毒性研究，前提是3个月研究数据能够辅以充分的证据权重(WoE)风险评估。WoE评估可综合以下信息：作用机制与药理学数据、基于靶点生物学特征的毒性文献评估、药理学相关物种中的毒代动力学数据、人体外组织交叉反应检测结果、临床安全数据、针对同一靶点的其他单抗已发表的毒性信息，以及其他科学合理的非临床数据（如NAMs、转基因模型等）。

哪些情况下无需开展3个月（或更长）毒性研究

指南明确列出了若干豁免情形：若短期的毒理研究中已观察到中和性或清除性抗药抗体，导致更长周期研究结果不可解释；若短期研究中已出现严重免疫抑制或贫血，预示延长研究可能导致动物死亡；若单抗在任何非临床物种中均不与靶点结合或结合后无药理学活性（此时通常无需开展任何动物毒理研究）；若针对同一靶点的其他单抗已有大量动物数据表明动物结果无法预测人体毒性。

其他重要简化考量

• 药理学相关物种：应优先选择与人体靶点结合并产生功能效应的物种。若无相关物种，可基于WoE风险评估代替动物毒理研究。

• 单一啮齿类物种：若单抗在啮齿类和非啮齿类中均具有与人体相似的药理学活性，则仅在一种啮齿类中开展毒理研究可能已足够。

• 生殖发育与幼年动物毒性：应从WoE风险评估开始，仅在评估无法充分解答安全性问题时，才考虑在相关动物物种中开展研究。

FDA鼓励申办方在启动非临床项目前与审评部门充分沟通，探讨适合其产品的简化策略。该指南与ICH S6(R1)、S11、S5(R3)等国际指南相衔接，旨在推动单抗药物开发更高效、更人道。

FDA（2025）- Monoclonal Antibodies Streamlined Nonclinical Safety Studies Guidance for Industry.pdf