STA No. 402：关于使用综合测试与评估方法（IATA）进行农用化学品的慢性毒性与致癌性评估的案例研究——附示例案例研究（第九次审查周期，2023年）

内容提要：

本文件由经济合作与发展组织（OECD）化学品与生物技术委员会发布，属于《测试与评估系列》第402号。该文件是在OECD IATA案例研究项目第九次审查周期（2023年）下提交的案例研究报告，由国际动物保护组织（ICAPO）制定。文件提出了一个基于证据权重（WoE）的综合测试与评估方法（IATA）框架——即“反思农用化学品致癌性评估项目”（ReCAAP）框架，旨在无需进行OECD测试指南451（致癌性）、452（慢性毒性）和453（慢性/致癌性联合研究）所规定的啮齿动物终生生物测定的情况下，估算一个对慢性健康有保护作用的毒理学关注起点（POD），从而满足农用化学品慢性毒性和致癌性评估的监管数据需求。

一、背景与问题提出

传统的啮齿动物慢性毒性和致癌性生物测定耗费大量动物、时间和资源，且某些方面的人类相关性有限。在许多情况下，驱动风险评估的关键效应（包括致癌性的前驱事件或作用模式中的关键事件）可从慢性毒性和致癌性研究以外的其他毒理学研究中识别。然而，目前尚无明确的标准来判定何时可基于毒理学和暴露数据豁免农用化学品的慢性毒性和/或致癌性研究。本IATA旨在填补这一空白。

二、ReCAAP框架的核心内容

ReCAAP框架通过结构化的WoE评估，整合目标化学物及其结构类似物的靶向毒性数据，以判定是否可在不进行终生啮齿动物生物测定的情况下估算出对慢性风险有保护作用的POD。框架的评估流程包括以下关键步骤：

1. 信息收集：收集目标化学物的理化性质、农药作用模式（pMoA）、毒代动力学（ADME）、急性/亚急性/亚慢性毒性、遗传毒性、生殖发育毒性、神经毒性、免疫毒性、内分泌干扰数据以及暴露信息。同时从公开来源（如US EPA、EFSA、JMPR等监管评估报告）收集结构类似物的毒性数据。

2. 数据可靠性评估：评估研究的Klimisch评分、是否遵循OECD测试指南和GLP规范，确保数据适合用途。

3. 遗传毒性评估：若化学物具有遗传毒性，则需按区域法规特殊处理；若非遗传毒性，则进入下一步评估。

4. 化学类别与pMoA分析：农用化学品的pMoA（如除草剂对乙酰辅酶A羧化酶ACCase的抑制、杀虫剂对原卟啉原氧化酶PPO的抑制等）为类似物的筛选提供了重要依据。通过化学类别、pMoA、结构相似性（如Morgan指纹、ToxPrints、主坐标分析）和生物活性相似性筛选合适的类似物进行交叉参照。

5. 毒理学MoA评估：评估目标化学物及类似物的毒性作用模式（如肝脏UDP-葡萄糖醛酸转移酶诱导引起的甲状腺滤泡细胞继发性改变、PPO抑制引起的卟啉症和贫血等），并参照WHO/IPCS的MoA人类相关性分析框架进行评价。

6. 毒代动力学评估：评估吸收、分布、代谢和排泄特征，判断是否可能存在随暴露时间延长的毒性增加（toxicokinetic increase in toxicity over time）。

7. 毒理学特征整合：确定最敏感的靶器官、物种和性别，识别前驱病变（如肝细胞肥大、增生、坏死等），评估激素扰动和免疫抑制证据。

8. POD估算：基于最敏感效应的NOAEL，结合额外的不确定因子（通常为10倍，用于亚慢性到慢性的外推），估算慢性暴露的POD。可使用基准剂量（BMD）分析辅助判断。

9. WoE结论：综合所有证据，提出是否可豁免慢性/致癌性研究以及慢性POD的建议，并完整披露不确定性。

三、示例案例研究

文件附录提供了两个详细的示例案例：

• 案例A（Safflufenacil）：一种PPO抑制剂类除草剂。WoE评估显示，该化学物为非遗传毒性，其关键毒性为PPO抑制引起的卟啉症和贫血，靶器官为血液、脾脏、肝脏和骨髓。六种PPO抑制剂类似物中四种被US EPA归类为“不太可能对人类致癌”，两种为“可能致癌”。Safflufenacil的亚慢性90天研究NOAEL为10.5 mg/kg/day，以此作为慢性POD（经10倍不确定因子外推后为0.0105 mg/kg/day），与后续实际完成的慢性研究所得的POD（4.6 mg/kg/day）相比，采用10倍亚慢性-慢性不确定因子后仍具有保护性。回顾性分析表明，豁免慢性/致癌性研究是科学合理的。

• 案例B（Spiropidion）：一种ACCase抑制剂类杀虫剂，属于丁烯酸内酯/四氨基酸衍生物（TAs/TADs）。WoE评估显示，该化学物为非遗传毒性，其关键毒性作用模式为肝脏UDP-GT诱导导致甲状腺激素清除增加，引起大鼠甲状腺滤泡细胞代偿性增生。该MoA在人类中定量相关性较低。类似物中Spirodiclofen被归类为“可能致癌”，但Spiropidion的亚慢性数据库未显示类似的前驱病变。最敏感物种为犬（90天NOAEL为15 mg/kg/day），以此作为慢性POD（经10倍不确定因子外推后为0.015 mg/kg/day）。后续完成的慢性研究证实了该POD的保护性。

四、经验与展望

通过OECD IATA案例研究项目的多轮审查，文件总结了重要经验：应清晰定义交叉参照中类似物的纳入/排除标准，详细报告所用工具和方法，对研究进行脆弱性评估（对比新旧测试指南版本），完整披露不确定性（包括数据质量、区域法规差异、激素和免疫毒性数据缺口等）。未来需开发更多案例（涵盖致癌性和非致癌性化学物、不同监管辖区），以验证框架的广泛适用性，为最终制定OECD层面WoE致癌性评估指导文件奠定基础。

STA No. 402：Case Study on the Use of Integrated Approaches for Testing and Assessment (IATA) for Chronic Toxicity and Carcinogenicity of Agrichemicals with Exemplar Case Studies ‑ Ninth Review Cycle (2023).pdf