STA No. 331：关于用于监管目的的生理基础动力学（PBK）模型的特征描述、验证和报告的指导文件

内容提要：

本文件由经济合作与发展组织（OECD）发布，属于《测试与评估系列》第331号。旨在为用于化学品监管评估的基于生理的动力学（Physiologically Based Kinetic, PBK）模型的特征描述、验证和报告提供指导。文件特别关注那些完全或主要基于体外（in vitro）和计算机模拟（in silico）数据构建的PBK模型，即在缺乏体内动力学数据用于校准和验证的情况下，如何评估模型的可信度和适用性。该指导文件的核心目标是提供一个清晰、一致的模型评估框架，以促进模型开发者、提交者与监管机构之间的对话，从而推动PBK模型在化学品风险评估中的广泛应用与接受。

PBK模型是一种基于常微分方程的数学模型，用于描述化学物质在生物体内（人类或其他动物物种）的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程。传统的PBK模型通常依赖体内实验数据进行参数化和验证。然而，在减少动物试验的全球趋势下，越来越多地使用体外和计算机模拟方法来生成ADME参数，这带来了新的、不熟悉的不确定性。本文件针对这一挑战，提出了一套系统的工作流程和评估体系。

文件第二章详细阐述了PBK模型构建与验证的六个步骤：

1. 问题定义：明确模型的监管目的和使用背景，确定可接受的不确定性水平。

2. 模型概念化：根据生物学知识和数据可得性，选择合适的模型结构（如隔室数量、血流限速或渗透限速等）。

3. 模型参数化：这是文件的核心技术部分。详细讨论了如何通过非动物方法获取化学特异性参数，包括：

   • 吸收参数（口服、皮肤、吸入等途径的渗透系数）；

   • 分配系数（组织-血浆分配系数，可通过QSAR模型或体外测量获得）；

   • 主动转运参数（涉及转运蛋白的动力学参数，如Jmax和Km）；

   • 系统清除参数（代谢清除、胆汁清除、肾脏清除等，可使用肝细胞、微粒体等体外系统测定）。
     文件提供了大量可用于参数化PBK模型的资源列表（见附件1），包括理化性质、ADME参数数据库和专用建模软件。

4. 计算机实现：使用适当的软件平台解算微分方程。

5. 模型性能评估：重点包括不确定性分析和敏感性分析。文件区分了“不确定性”（认知局限）和“变异性”（内在差异），并介绍了全局敏感性分析（如Morris筛选和eFAST方法）以及拉丁超立方抽样等不确定性量化技术。在缺乏体内数据的情况下，建议采用“交叉参照”方法，通过化学物类似物的体内数据来评估目标化学物PBK模型的预测能力。

6. 模型文档化：详细记录所有步骤和假设。

文件第三章提出了一个用于监管评估的框架，包括两个核心工具：

1. 模型报告模板：为模型开发者提供结构化报告指南，涵盖模型特征、参数来源、不确定性分析、软件实现、同行评议等内容。

2. 模型适用性评估检查清单：供监管评估者使用，从“背景与实施”（如监管目的、文档完整性、软件验证）和“模型有效性”（如生物学基础、理论基础、输入参数可靠性、不确定性与敏感性分析、拟合优度与预测能力）两个维度进行系统评估。

文件强调，所需的置信度水平取决于具体的监管使用背景（如优先排序、筛查或全面评估）。模型的有效性基于五个主要特征：生物学基础、理论基础、输入参数可靠性、输出对输入的敏感性，以及预测能力。其中前四项不依赖于体内数据。此外，文件还展望了未来微生理系统（器官芯片）在PBK模型参数化中的应用潜力，并附有13个案例研究，涵盖物种间外推、路径间外推、体外-体内外推（QIVIVE）、生物监测数据解读、交叉参照等多个应用场景。

该指导文件为PBK模型在化学品监管决策中的标准化、透明化和国际化提供了重要基础。

STA No. 331：Guidance document on the characterisation, validation and reporting of Physiologically Based Kinetic (PBK) models for regulatory purposes.pdf